Vào năm 1551. Ông mang theo 14.000 binh lính cùng nhiều tướng lĩnh đầu hàng quân Lê-Trịnh tại Thanh Hóa do bất mãn với nạn quyền thần lộng hành. Nguyên nhân cốt lõi dẫn đến sự kiện lịch sử này gồm có:Sự trỗi dậy của gian thần: Vua Mạc Phúc Nguyên sủng ái các nịnh thần là cha con Phạm Quỳnh và Phạm Dao.
Tham khảo tư liệu: cuộc nội chiến nhà Mạc: https://s.shopee.vn/6VLShRbKOw
Điều đáng nói, hai người này xuất thân từ kẻ ở trong nhà Lê Bá Ly, sau khi được hiển đạt đã quay sang oán ghét, lạm quyền và tìm cách hãm hại ông cùng vây cánh.Vua Mạc dung túng: Dù có nhiều lời can gián, vua Mạc Phúc Nguyên vẫn bỏ ngoài tai và bao che cho phe cánh Phạm Quỳnh, đẩy Lê Bá Ly vào tình thế bị đe dọa trực tiếp đến tính mạng và quyền lực.
Tương quan phe nhóm: Lê Bá Ly là Thái tể, nắm trong tay binh quyền trọng yếu và nhiều tướng lĩnh tài ba (như Nguyễn Quyện, Lê Khắc Thận). Việc bị kẻ dưới lấn át cùng sự bạc đãi từ nhà Mạc khiến ông quyết định chuyển hướng theo nhà Lê trung hưng.Sự kiện này đã làm suy yếu nghiêm trọng cán cân lực lượng, tạo ra bước ngoặt lớn làm chao đảo nhà Mạc trong thời kỳ Nam – Bắc triều.
